Farmakologi dan Dispensing Obat Sitostatika Siklofosfamida

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1  Latar Belakang

Kanker adalah salah satu penyakit paling berbahaya yang disebabkan oleh pertumbuhan atau pembelahan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal, yang ber- kembang dengan cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri. Selanjutnya menyusup ke jaringan sekitarnya (invasive) dan terus menyebar melalui jaringan ikat, darah, dan menyerang organ-organ penting serta syaraf tulang belakang. Sel- sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya, dengan pertumbuhan lang- sung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut, menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi-mutasi tersebut sering diakibatkan agen kimia maupun fisik yang disebut karsinogen. Mutasi dapat terjadi secara spontan ataupun diwariskan. Penyakit kanker disebabkan oleh beberapa faktor, antara lain : virus, kecanduan rokok, radiasi sinar ultraviolet, zat kimia, makanan berlemak, faktor keturunan, dan lain-lain (Macdonald dkk., 2005).

Kanker merupakan suatu penyakit sel yang ditandai dengan hilangnya fungsi kontrol sel terhadap regulasi daur sel maupun fungsi homeostatis sel pada organisme multiseluler. Salah satu penyebab perubahan ini adalah terpejannya sel normal oleh zat-zat karsinogen, diantaranya senyawa-senyawa kimia, fisik dan biologis (Balmer et al., 2005). Paparan ini akan menyebabkan kerusakan DNA dan menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel pada jaringan dan organ (Lodish et al., 2000).

Di dunia, diperkirakan 7,6 juta orang meninggal akibat kanker pada tahun

2005 (WHO, 2005) dan 84 juta orang akan meninggal hingga 10 tahun ke depan. Kanker merupakan penyebab kematian no.6 di Indonesia (depkes, 2003), dan diper- kirakan terdapat 100 penderita kanker baru untuk setiap 100.000 penduduk per ta- hunnya. Bila tidak mendapat perawatan dan pengobatan yang baik, penyakit kanker dapat menyebabkan kematian, karena itu perlu perawatan sejak awal.  Beberapa jenis pengobatan penyakit kanker antara lain :  bedah (operasi), radioterapi, ke- moterapi, terapi hormon, immunoterapi, dan kombinasi. Kombinasi dapat berupa kombinasi antar beberapa jenis pengobatan seperti immunoterapi dan kemoterapi ataupun kemoterapi dan radioterapi.  Kombinasi dapat juga berarti gabungan dari

2 macam atau lebih obat dalam satu jenis pengobatan, proses terapi kombinasi ini terkadang memiliki beberapa keuntungan antara lain, obat yang bekerja pada bagian yang berbeda dari proses metabolisme sel, akan meningkatkan kemungkinan bertambahnya jumlah sel-sel kanker yang dihancurkan.  Selain itu, efek samping yang berbahaya dari kemoterapi bisa dikurangi jika obat dengan efek beracun yang berbeda digabungkan, masing-masing dalam dosis yang lebih rendah daripada dosis yang diperlukan jika obat tersebut digunakan tersendiri (Pinky dkk., 2008).

Kemoterapi adalah perawatan dengan obat kanker dengan membunuh sel kanker yang diberikan secara intravena (disuntikkan ke pembuluh darah) atau melalui oral. Obat-obatan masuk melalui aliran darah untuk mencapai sel-sel kanker di hampir seluruh bagian tubuh. Kemoterapi diberikan dalam siklus, dengan setiap periode perawatan diikuti oleh masa pemulihan. Obat-obat yang sering digunakan dalam kemoterapi pada kanker payudara adalah 5-fluorourasil (5-FU), metotreksat, paclitaxel, doksorubisin, epirubisin, dan siklofosfamid (Lindley and Michaud, 2005).

Kemoterapi adalah tindakan/terapi pemberian senyawa kimia (obat kanker) untuk mengurangi, menghilangkan atau menghambat pertumbuhan parasit atau mi- kroba di tubuh pasien (hospes). Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemote- rapi misalnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline, dan lain-lain.  Kemoterapi sebagai salah satu cara terapi kanker dengan menggu- nakan obat bertujuan untuk membunuh atau minimumkan proliferasi sel kanker. Sehingga pada dasarnya kinerja obat-obat tersebut untuk menghambat proliferasi sel sehingga sel tidak mampu memperbanyak diri. Kemoterapi bisa diberikan secara tunggal atau kombinasi, dengan harapan bahwa sel-sel yang resisten terhadap obat tertentu juga bisa merespon obat yang lain sehingga bisa diperoleh hasil yang lebih baik.  Secara umum, obat kemoterapi seharusnya bereaksi hanya dengan pembe- lahan sel, utamanya sel kanker. Namun, obat kemoterapi juga bisa merusak pembe- lahan sel normal. Pengobatan ini sangat penting demi kelangsungan hidup pasien, namun kemoterapi dengan dosis obat yang berlebihan atau tidak tepat dapat mem- bunuh atau merusak jaringan dan sel tubuh yang normal serta menyebabkan efek samping bagi penderita penyakit kanker seperti lemas, mual dan muntah, gang- guan pencernaan, rambut rontok, otak dan saraf mati rasa, kulit kering dan berubah warna, dan lain-lain. Beberapa sel kanker memberikan respon yang baik terhadap proses kemoterapi, namun sel kanker lainnya menunjukkan perbaikan tetapi tidak mencapai kesembuhan seperti sel kanker ginjal, kanker pankreas, kanker otak mem- berikan respon yang buruk dan kebal terhadap kemoterapi.  Sedangkan untuk sel kanker lainnya seperti kanker payudara, kanker paru-paru sel kecil, leukemia bisa menunjukkan respon awal yang luar biasa terhadap kemoterapi, tetapi setelah pe- ngobatan ulangan bisa kebal terhadap obat yang diberikan. Obat kanker merupakan obat spesialistik sehingga batas keamanannya begitu sempit dan hanya dibenarkan penggunaannya oleh dokter yang berpengalaman di bidang pengobatan ini. Karena itu durasi dan dosis obat yang tepat sangat penting dalam pengobatan kanker (Nani,2000).

Kemoterapi diberikan dalam suatu siklus, artinya suatu periode pengobatan diselingi dengan periode pemulihan, lalu dilakukan pengobatan dan diselingi dengan pemulihan begitu seterusnya. Pemberian kemoterapi dalam siklus ini bertujuan untuk memberi kesempatan pada sel sehat untuk tumbuh dan berkembang (NCI, 2013a ). 

Pasien yang menjalani kemoterapi tidak semuanya menjalani siklus kemoterapi dengan lengkap. Ada banyak faktor yang menyebabkan ketidaklengkapan siklus yang diterima oleh pasien antara lain biaya, kondisi pasien, serta efek samping pemberian kemoterapi yang dirasa sangat mengganggu pasien (Zaenal, 2011). Efek samping yang timbul akibat pemberian kemoterapi ini sangat mengganggu pasien, oleh sebab itu pasien diberikan premedikasi untuk mencegah rasa tidak nyaman tersebut muncul. Premedikasi yang umum diberikan pada pasien kanker serviks yang mendapatkan kemoterapi adalah antiemetik dan analgetik karena efek samping yang paling sering terjadi dan paling mengganggu akibat pemberian agen kemoterapi adalah mual muntah dan rasa sakit (nyeri) (Tobias & Hochhauser, 2010)

Di bidang matematika biologi, fenomena kemoterapi kanker dapat diselesaikan dengan mengkonstruksi suatu model matematis dan menerapkan teori ken-dali (kontrol) optimal untuk menentukan kapan dan sejauh mana dosis yang tepat dalam proses kemoterapi kanker (Preziosi, 2003).  Simulasi model pertumbuhan kanker dilakukan untuk mengetahui pola pertumbuhan kanker dan penerapannya yang bertujuan meningkatkan terapi kanker dan sebagai perangkat untuk mema- hami dinamika respon obat dalam tubuh. Kendali optimal kemoterapi sangat dibu- tuhkan untuk mengoptimalkan efek pemberian obat dengan cara mengatur dosis obat dan rentang waktu pemberian obat maksimum. Teknik kendali optimal digu- nakan untuk mengembangkan strategi optimal kemoterapi.  Strategi pengobatan kemoterapi optimal dicirikan dengan meminimumkan populasi sel kanker.

Model matematis dari masalah ini dapat disimulasi dengan menggunakan salah satu software pemograman nonlinier (PNL) yaitu DOTcvpSB (Dynamic Opti- mization Toolbox Control Vector Parameterizations System Biology).

Pencampuran sediaan steril harus dilakukan secara terpusat di instalasi farmasi rumah sakit untuk menghindari infeksi nosokomial dan terjadinya kesalahan pemberian obat. Pencampuran sediaan steril merupakan rangkaian perubahan bentuk obat dari kondisi semula menjadi produk baru dengan proses pelarutan atau penambahan bahan lain yang dilakukan secara aseptis oleh apoteker di sarana pelayanan kesehatan (ASHP, 1985).

Aseptis berarti bebas mikroorganisme. Teknik aseptis didefinisikan sebagai prosedur kerja yang meminimalisir kontaminan mikroorganisme dan dapat mengurangi risiko paparan terhadap petugas. Kontaminan kemungkinan terbawa ke dalam daerah aseptis dari alat kesehatan, sediaan obat, atau petugas jadi penting untuk mengontrol faktor-faktor ini selama proses pengerjaan produk aseptis.

Pencampuran sediaan steril harus memperhatikan perlindungan produk dari kontaminasi mikroorganisme; sedangkan untuk penanganan sediaan sitostatika selain kontaminasi juga memperhatikan perlindungan terhadap petugas, produk dan lingkungan. Penanganan sediaan sitostatika yang aman perlu dilakukan secara disiplin dan hati-hati untuk mencegah risiko yang tidak diinginkan, karena sebagian besar sediaan sitostatika bersifat :

- Karsinogenik yang berarti dapat menyebabkan kanker.

- Mutagenik yang berarti dapat menyebabkan mutasi genetik.

- Teratogenik yang berarti dapat membahayakan janin.

Kemungkinan pemaparan yang berulang terhadap sejumlah kecil obat-obat kanker akan mempunyai efek karsinogenik, mutagenik dan teratogenik yang tertunda lama di terhadap petugas yang menyiapkan dan memberikan obatobat ini.

Adapun mekanisme cara terpaparnya obat kanker ke dalam tubuh adalah :

- Inhalasi → Terhirup pada saat rekostitusi

- Absorpsi → Masuk dalam kulit jika tertumpah

- Ingesti → Kemungkinan masuk jika tertelan

Risiko yang tidak diinginkan dapat terjadi dalam transportasi, penyimpanan, pendistribusian, rekonstitusi dan pemberian sediaan sitostatika.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Obat Cyclophosphamide

2.1 Farmakologi

Merupakan obat sitotastik dengan mekanisme kerja alkylating agent . Obat ini sangat mirip dengan zat mustard dan toksisitasnya hampir sama. Keistimewaannya adalah :1.Tidak dapat per oral2.Hanya dapat bersifat sitotoksik setelah berbentuk derivate alkilasinya, setelah hidroksilasi dengan sitokrom P-450.

2.2 Pemberian dan Dosis Dewasa

IV atau PO tunggal dalam regimen kombinasi 250-500 mg/m2 q 3-4 minggu. IV (biasanya) atau PO dalam dosis tinggi rejimen intermiten(termasuk jaringan tulang rawan) maximum 40-50 mg/kg diberikan pertama atau lebih 2-5 hari, diulang 2-4 minggu, dalam dosis ini tidak ditoleransi secara oral. Dosis IV dapat diberikan dalam beberapa volume yang sesuai secara umum IV atau lewat IV push. Pemberian  lanjutan perhari PO 1-5 mg/kg/hari;selama terapi lanjutan, dosis harus induvidualis tergantung pada respon tulang lunak pasien.

Populasi Khusus

Dosis pediatri, IV, PO untuk penyakit berbahaya sama seperti dosis dewasa. PO untuk sindrom nefrotik 2.5-3 mg /kg/hari untuk hingga 8 minggu.

Dosis Geriatri, sama seperti dosis dewasa.

Kondisi lain. Tidak ada perubahan dosis yang nampak dibutuhkan dalam kerusakan ginjal karena perbedaan dalam toxisitas antara normal dan pasien dengan gagal ginjal tidak dilaporkan.

Dosis Umum. Tablet 25,50 mg; Injeksi 100, 200, 500 mg, 1,2 g.

2.3 Farmakokinetik 

Siklofosfamid diabsorbsi dari jalur gastrointestinal dengan bioavailabilitas lebih besar dari 75 %. Ini secara luas didistribusi dalam jaringan dan melewati sawar darah otak. Dia mengalami aktivasi melalui pencampuran fungsi sistem oksidasi dalam hati. Metabolit pertama adalah 4-hidroxicisiklifosfamid dan tautomer asicliknya, alfosfamid, yang keduanya mengalami metabolisme; aldofosfamid dapat mengalami perubahan non enzimatik menjadi aktif fosforamid mustard. Acrolien juga dihasilkan dan mungkin bertanggung jawab untuk toxicitas saluran kemih. Siklofosfamid secara utama diekskresi di urin, sebagai metabolit dan beberapa tidak mengubah obat. Dia melewati plasenta dan ditemukan di ASI (Boddy AV, Yule SM. Metabolism and pharmacokinetics of oxazaphosphorines. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 291–304).

Absorbsi oral adalah 74 + 22 %, dan 13 % terikat protein plasma; dia metabolis alkilatin adalah terikat 50%, Vd 0.78 + 0.57 L/kg untuk obat geriatri. CL 0.078 + 0.03 L/jam/kg. Eliminasi ginjal dilaporkan 6.5 + 4.3 % obat tidak berubah dan 60% di metabolisme, dengan clearence ginjal 0.66 L/jam dari obat tidak berubah. Clearence dapat berkurang pada pasien obesitas. T1/2 (serum alkaline aktif) 7.5 + 4 jam, sedikit lebih lama dalam pasien pengguna Allupurinol atau terlebih dahulu mengarahkan untuk siklofosfamid, tidak berubah dalam gangguan fungsi ginjal. 

2.4  Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap siklofosfamid, leukopenia, dan trombositopenia, hemorrhage cistitis, toxicitas pullmonal berat yang disebabkan oleh terapi prior-alkilator.

2.5 Interaksi obat

Siklofosfamid dapat memperpanjang aksi dari agent penghambat neuromuskular. Allopurinol dan cimetidine dapat meningkatkan myloxicitas siklofosfamid.

2.6 Perhatian

Kehamilan, mempertimbangkan pengurangan dosis atau tidak berkelanjutan dari obat dalam pasien yang terkena infeksi.

2.7 Parameter untuk Monitor

Sebelum induksi terapi, menilai  pasien untuk kecukupan nilai dari WBCs (>35000/uL). Dengan penggunaan jangka panjang, menilai hitungan ini paling kurang perbulan. Monitor secara ketat hematuria, khususnya  jika pasien telah menerima dosis kumulatif yang lebih besar.

2.8 Catatan

Jangan dilarutkan dengan benzil-alkohol larutan pengawet. Larutan campuran adalah stabil selama 24 jam pada ruangan temperatur kamar dan 6 hari di bawah pendingin. Secara luas digunakan dalam hematologi dan cairan berbahaya dan seperti pada imunosuresan dalam variasi pada gangguan auto imun.

2.9  Efek samping

Efek pembatasan dosis major myelosupressan , setelah dosis tunggal nadir dari jumlah sel darah putih dapat terjadi dalam sekitar 1 sampai 2 minggu dengan kesembuhan biasanya dalam 3 sampai 4 minggu. Trombositopenia dan anemia dapat terjadi tetapi cenderung kurang umum dan kurang berat.

Hemorrhage cystitis dapat terjadi setelah dosis tinggi dan jangka panjang,dan dapat mengancang kehidupan. Cairan yang cukup untuk memelihara output urin pada 100 mL/jam dan menggunakan  MESNA adalah secara umum di rekomendasikan untuk mengurangi urotoxocitas. Jika MESNA digunakan, seringkali pengosongan saluran kemih harus dihindari. Dosis dari Siklofosfamid harus diberikan di awal hari.

Alopecia dapat terjadi sekitar 20% dari pasien yang diberikan pada dosis rendah dan tentunya pada pemberian dosis tinggi. Perontokan rambut terjadi setelah 3 minggu dari pengobatan tetapi dapat tumbuh kembali biasanya kelihatan jelas setelah 3 bulan, bahkan dengan melanjutkan pengobatan. Hiperpigmentasi pada kulit, biasanya  yang terdapat pada teelapak tangan dan lidah, serta kuku telah dilaporkan.

Mual dan muntah secara umum terjadi, dan dapat dikurangi dengan profilaktis antiemetik. Mukositis dapat juga terjadi.

Siklofosfamid, secara umum dengan agent alkalating memiliki efek karsinogenik, mutagenik, dan teragonik, keganasan sekunder dapat terjadi pada pasien yang diberikan terapi antineoplastik termasuk siklofosfamid.

BAB III

PENYIAPAN OBAT

3.1  Pemberian dan Penyimpanan

Tempatkan tablet atau serbuk untuk injeksi pada temperatur ruangan

 Rekonstitusi serbuk untuk injeksi dengan Air Steril atau Air Bakteriostatik (dengan hanya Paraben) untuk injeksi, shak vial untuk melarutkan serbuk.

Rekonstitusi siklofosfamid berdasarkan pedoman: 100 mg vial dengan 5 mL  pelarut;200 mg vial dengan 10 mL, 500 mg vial dengan 25 mL (20 sampai 25 mL untuk cytoxan serbuk lipofilik; 1000 mg vial dengan 50 mL; 2000 mg vial dengan 100 mL (80 sampai 1000 mL cytoxan serbuk lipofilik).

Larutan yang telah dilarutkan kemudian diencerkan dengan; 5% dekstrosa, 5% dekstrosa dengan 0.9% Sodium klorida, atau 0.45% sodium klorida. Konsentrasi maksimum dari siklofosfamid untuk IV infus adalah 20 mg/mL.

 Untuk penggunaan rejimen transplantasi sumsum tulang belakang, larutkan serbuk dengan Air Steril Untuk Injeksi. Larutkan 20 mg/mL larutan dapat diinfus(drips) tanpa pengenceran.

 Penyiapan larutan dengan Air Steril Untuk Injeksi tanpa pengawet. Membuang larutan preparat siklofosfamid bebas pengawet dalam waktu 24 jam.

Pemberian dengan oral, IV infus , atau IV/IM injeksi.

Hindrasi yang kuat dan sering buang air kecil mengurangi resiko dari hemorrhage cystitis. Pasien mungkin terhidrasi dengan 1.5 sampai 2 L oleh cairan untuk 3 jam sebelum siklofosfamid untuk memastikan output urin yang cukup. Pasien dianjurkan untuk minum cairan yang banyak (khususnya air) selama 24 jam berikutnya untuk memelihara keluarnya urin.

  Oral tablet harus diberikan dalam lambung kosong.

  Pelaksanaan yang aman (SOP) ketika penyiapan dan pemberian oral kemoterapi. Mengenakan sarung tangan dan hindari pemaparan kulit dan penghirupan asap.

3.2 IV infus

Siklofosfamid dapat diberikan melalui infus lebih 1 sampai 2 jam.      

BAB IV

PEMBAHASAN

Siklofosfamid merupakan obat sitostatik dengan mekanisme kerja alkylating agent, juga merupakan zat alkilator yang paling banyak digunakan. Zat ini mempunyai spectrum klinik yang luas, digunakan baik tunggal atau bagian dari suatu regimen pengobatan berbagai jenis penyakit neoplasma, misalnya limfoma burkitt dan kanker ammae. Penyakit non-neoplasma, seperti sindrom mefrotik dan arthritis rheumatoid hebat juga dapat diobati secara efektif dengan siklofosfamid.

Kemoterapi sebagai salah satu cara terapi kanker dengan menggunakan obat bertujuan untuk membunuh atau minimumkan proliferasi sel kanker. Sehingga pada dasarnya kinerja obat-obat tersebut untuk menghambat proliferasi sel sehingga sel tidak mampu memperbanyak diri.

Pencampuran sediaan steril harus dilakukan secara terpusat di instalasi farmasi rumah sakit untuk menghindari infeksi nosokomial dan terjadinya kesalahan pemberian obat. Pencampuran sediaan steril merupakan rangkaian perubahan bentuk obat dari kondisi semula menjadi produk baru dengan proses pelarutan atau penambahan bahan lain yang dilakukan secara aseptis oleh apoteker di sarana pelayanan kesehatan, aseptis berarti bebas mikroorganisme.

Siklofosfamid tidak bisa dilarutkan dengan benzil-alkohol larutan pengawet. Larutan campuran adalah stabil selama 24 jam pada ruangan temperatur kamar dan 6 hari di bawah pendingin. Secara luas digunakan dalam hematologi dan cairan berbahaya dan seperti pada imunosuresan dalam variasi pada gangguan auto imun. Pelaksanaan penyiapan dan pemberian obat kemoterapi yang aman harus berdasarkan (SOP), dilakukan dengan menngunakan alat Dan jugan harus mengenakan sarung tangan, hindari pemaparan kulit dan penghirupan asap.

BAB IV

PENUTUP

Pencampuran sediaan steril harus dilakukan secara aseptis oleh tenagayang terlatih, karena ada beberapa hal yang harus diperhatikan seperti kontaminasi terhadap produk, paparan sediaan terhadap petugas serta lingkungan (terutama untuk sediaan sitostatika). Pedoman Dasar Teknik aseptis merupakan suatu panduan bagi apoteker dalam melakukan pencampuran sediaan steril dan bukan suatu standar yang bersifat mutlak, oleh karena itu dalam pelaksanaannya di lapangan sangat dimungkinkan adanya penyesuaian dengan keadaan dan kondisi masing-masing rumah sakit.

DAFTAR PUSTAKA

Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., (2005), Molecular Biology of Cancer,

Second Edition, Garland Science/BIOS Scientific Publishers, London.

Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N., (2008), “Optimal Delivery of

Chemotherapeutic Agents in Cancer”, Computers and chemical engineering 32, 99-107.

Nani, F. Freedman H.I. (2000), “A Mathematical Model of Cancer Treatmentby

Immunotherapy”, Mathematical Biosciences, Vol. 163, hal. 159-199.

Preziosi, L., (2003), “Cancer Modeling and Simulation”, Chapman & Hall / CRC

Mathematical Biology and Medicine, New York.

Anderson R.W. et.al, Risk of Handling Injectable Antineoplastic Agents. Am.J.Hosp.Pharm.,1982, 39:1881-1887.

Aseptic Dispensing, Dr. Mohd. Baidi Bahari. Associate Professor of Clinical

Pharmacy. School of Pharmaceutical Sciences. University sains Malaysia.

ASHP, Study Guide, Safe Handling of Cytotoxic and Hazardous Drugs, 1990.

Injectable Drug Administration Guide. UCL Hospitals. The Pharmacy Department.

University College London Hospitals. 2000.