FARMAKOKINETIK DAN KERJA OBAT
Interaksi Obat Additive atau Sinergis: Model Aplikasi Efek Konsentrasi
Meskipun analisis farmakokinetik konvensional dapat di identifikasi komponen farmakokinetik dalam interaksi obat, komponen farmakodinamik adalah kurang di akses, idealnya, seharusnya dievaluasi kelebihan nilai dari dosis. Harus di evaluasi rentang dosis. Potensi dari integrasi model efek-konsentrasi untuk menghindari seperti studi dosis ganda telah di evaluasi dalam studi ini dari efek hypotensi pada kombinasi antara Prazosin dan Verapamil, yang memiliki sebelumnya telah ditunjukan menjadi lebih dari Additiv yang sederhana. Karakteristik dari respon tekanan darah (dengan model efek konsentrasi) diungkapkan oleh untuk tekanan darah diastole, kemampuan reaksi secara signifikan lebih tinggi pada 3,3 + 0,5 mmHg per ng/ml ketika Prazosin dikombinasikan dengan Verapamil (p < 0,01) dibandingkan dengan 2.4 + 0.5 dan 2.4 + 0.4 mm Hg per ng/ml, berturut-turut, untuk dosis standar dan dosis bertingkat dari prazosin sendirian. Saran dari penemuan ini adalah kedua komponen pharmacokinetic dan pharmacodynarnic pada interaksi antara prazosin dan verapamil dan gambaran penggunaan dari efek-konsentrasi model untuk interaksi obat yang diselidiki.
(CLINP HARMACOL THER 1 992;51:708 - 1 4.)
Peter A. Meredith, PhD, and Henry L. Elliott, MD Glasgow, Scotland
Proporsi yang substansial dari pasien dengan hipertensi tidak ditanggapi dengan memuaskan terhadap antihypertensive monotherapy dan oleh karenanya diperlukan pengobatan obat kombinasi. dengan pengobatan kombinasi ini adalah sering diakui bahwa efeknya adalah "synergistic" atau "lebih besar - Additive," tapi ini yang biasanya telah sulit yang dibuktikan untuk konfirmasikan ini dalam studi klinik atau untuk mengidentifikasi kesesuaian peruubahan mendasar pharmacodynamic atau interaksi pharmacokinetic. Pada beberapa pembahasan kombinasi dari antagonist reseptor alfa 1 adrenergic dan kalsium chanel blocker telah ditunjukan untuk mengarahkan penggunaan efek hipotensi, dalam kedua subyek normal dan pasien dengan hipertensi, dengan beberapa bukti disarankan bahwa kombinasi lebih besar dari efek Addetive sederhana dari setiap obat yang diberikan tunggal. Peningkatan efek hipotensi ini dalam bagian interaksi farmakokinetik yang secara signifikan meningkatkan konsentrasi plasma dari Prazosin. Tapi itu tidak mungkin untuk menentukan apakah atau perubahan farmakokinetik ini tidak diperhitungkan sama sekali untuk efek pemeliharaan.
Ketika dosis tunggal dari pemberian obat ini mungkin untuk mengidentifikasi interaksi pharmacokinetic sederhana, tapi ini biasanya tidak memungkinkan untuk menentukan apakah efek yang dihasilkan Additiv biasa atau synergistic sebenarnya. Pendekatan konvensional untuk explorasi penuh seperti interaksi dan komponen farmakodinamik dan farmakokinetik relative melibatkan peningkatan dosis masing masing obat secara individual dan independen utnuk mepreroleh respon maksimum. Pendekatan alternative adalah untuk menggambarkan hubungan efek konsentrasi untuk masing masing obat yang diberikan sendirian dan kemudian untuk menyelidiki apakah ada atau tidak hubungan ini terganggu ketika obat ini digunakan dalam kombinasi.
Studi ini telah diselidiki lebih lanjut interaksi antara Prazosin dan Verapamil dengan menggunakan pendekatan pemodelan efek dalam upaya untuk menjelaskan apakah respon hipotensif kombinasi Aditif atauu Sinergi.
METODE
Enam sukarelawan pria sehat normatensi (usia rata-rata 31 + 3 tahun, berat rata-rata 71 + 6 kg) memberikan persetujuan tertulis untuk partisipasi mereka dalam sebuah study yang telah mendapatkan persetujuan sebelumnya dari penelitian local dan komite etika (besar Glasgow papan kesehatan, divisi satu utara). Penelitian ini melibatkan dua fase (1) tiga hari study terpisah dimana subjek menerima dosis oral placebo, 1 mg prazosin, 120 mg verapamil, dan kombinasi dari 1 mg prazosin dan 120 mg verapamil menurut desain crossover acak; dan (2) study pada hari keempat dengan prazocin individu di dosis oral di titrasi dalam subjek individu untuk memproduksi, sedekat mungkin peningkatan jelas dalam bioavaibilitas oral prazosin diamati dengan kombinasi prazosin-verapamil dalam tahap pertama study tersebut.
Pada setiap hari setiap subjek penelitian dilaporkan kepada Clinical Pharmacology Research Unit setelah puasa tengah malam. Disamping itu, setiap subyek abstain dari alcohol, nikotin, dan minuman yang mengandung kafein dari pukul 10.00 pada malam sebelumnya, tekanan darah dan tekanan jantung dari setiap subyek diukur dalam rangkap dengan menggunakan perekam semi-otomatis(Sentron, Bard Biomedical, Lombard, III) setelah subyek telah dalam posisi berbaring selama minimal 10 menit dan bangun setelah 5 menit. Rekaman diperoleh di awal dan berikutnya secara berkala hingga 10 jam setelah pemberian obat. Pada waktu yang sesuai, sampel darah untuk analisis obat ditarik dari kanula intravena berdiam. Prazosin, Verapamil dan Norverapamil diukur dengan HPLC dengann fluorocence dengan perubahan seperti yang dijelaskan sebelumnya.
Analisis farmakokinetik dilakukan atas dasar tergantung Model-Dependen, dengan model yang paling tepat ditentukan oleh penerapan uji linear umum(F ratio). Sebuah model kompartemen satu yang paling tepat dipasang di setiap subyek dengan data Prazosin(Fig. 1.A), sedangkan model kompartemen tiga yang paling tepat menggambarkan disposisi Verapamil dan Norverapamil(Fig. 1. B), dari parameter dipasang parameter farmakokinetik berikut berasal : Waktu Konsentrasi Area Dibawah Kurva(AUC), Klirens nyata(CL), atau CL/F(Dosis/AUC), Konsentrasi Puncak(Cmax), waktu mencapai Koncentrasi Puncak(tmax), dan eliminasi waktu paruh(t½).
Respon profil tekanan darah dievaluasi dengan menggunakan pendekatan permodelan konsentrasi efek yang terintegrasi pertama kali oleh Sheimer et,al, dan kemudian diterapkan untuk obat antihipertensi. model efek dikaitak dengan cara metode Least-Squares dengan bantuan computer regresi non linear yang didasarkan pada algoritma.
Fig.1. a dan b Data konsentrasi yang menjelaskan tentang model farmakokinetik pasangan Prazosin dan Verapamil(plus Norvorepamil) secara masing-masing, c merupakan model farmakokinetik – farmakodinamikuntuk data Prazosin. k2 laju absorbs tetap; k10 laju eliminasi tetap untuk kompartemen sentral; kmo orde pertama konstanta kaju eliminasi dari kompartemen metabolit; keo orde pertama laju tetap; C,P,M, dan E, Sentral, perifer, metabolit, dan efek kompartemen, secara masing-masing.
Seluruh hasil dinyatakan sebagai rata-rata nilai SD. Evaluasi statistic adalah atas dasar ANOVA dan analisis Kovarians, dan perhitungan daya yang dilakukan pada hasil ANOVA.
Fig.2. Waktu konsentrrasi profil untuk Prazosin tunggal (Segitiga Padat) dan kombinasi dengan Verapamil (kuadrat) dalam perwakilan subyek.(subyek 3).
Tabel I. Berarti parameter farmakokinetik untuk veraparnil dan prazosin
Tabel II. Tekanan darah ringkasan *
Hasil
Hasil Fase 1
Farmakokinetik. Parameter farmakokinetik rata-rata untuk Verrapamil, tunggal dan dalam kombinasi, dan sejalan untuk Prazosin ditunjukan pada Tabel 1. Untuk Verapamil parameter farmakokinetik dekat, dan tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada hari-hari studi yang berbeda. Sebaliknya farmakokinetik Prazosin secara signifikan diubah oleh kombinasi dengan Verapamil, seperti yang diilustrasikan pada Fig.2 dengan profil konsentrasi waktu untuk Prazosin tunggal dan dikombinasikan dengan Verapamil dalam subyek representative. Hal ini ditandai dengan peningkatan yang signifikan dalam AUC dari 28,1 + 6,1 – 46,6 + 15,6 ng. hr/ml (p < 0,005), konsentrasi puncak (Cmax) dari 5,9 + 2,1 sampai 10,2 + 3,6 ng/ml (p < 0,01), dan pengurangan yang sesuai dalam CL oral (CL/F) dari 36,4 + 7,8 - 22,2 + 7,2 L/hr. Itu berarti peningkatan relatif bioavailabilitas nyata (F) (berdasarkan asumsi bahwa CL tidak berubah) sebagai penentuan dari nilai rasio AUC adalah 1,82 + 0,64. Penghapusan t½ dan tmax tidak terpengaruh dengan kombinasi obat.
Farmakodinamik. Penemuan tekanan darah dijelaskan dalam Tabel II. Hal ini jelas bahwa kombinasi pengobatan menghasilkan penurunan terbesar dalam Tekanan darah: rata-rata keseluruhan adalah 105/64 mm Hg ketika subjek yang rendah 101/69 mm Hg saat subyek yang tinggi untuk kombinasi, dibandingkan dengan nilai-nilai yang sesuai 109/72 dan 112/80 mm Hg untuk verapamil tunggal dan 107/70 dan 105/76 mm Hg untuk prazosin saja. Efek dari kombinasi secara signifikan lebih besar (p < 0,05) dari sederhana penjumlahan dari efek tidak bergantung dari Prazosin dan verapamil untuk tekanan darah kedua diastolik rendah dan sistolik tinggi.
Hasil Tahap 2
Farmakokinetik. Penurunan parameter farmakokinetik dari pemeliharaan (atau dititrasi) dosis prazosin (disesuaikan dengan mendekati 0,25 mg) akan ditampilkan pada Tabel III dan profil waktu konsentrasi dalam subjek diwakili yang dilihat pada Gambar 3 Dengan dosis pemeliharaan prazosin, nilai-nilai untuk AUC dan eliminasi t1/2 tidak berbeda nyata dari yang diturunkan untuk prazosin dalam kombinasi dengan verapamil tapi Cmax nilai-nilai secara signifikan lebih rendah p <0,05) sebesar 8,2 ± 2.6 ng/ml dibandingkan dengan 10,2 ± 3,6 ng/ml (rata-rata perbedaan, 2,0 ± 1.8 ng/ml), dan ada kecenderungan untuk t, lebih besar untuk augmented Dosis: 2,1 ± 0,7 jam dibandingkan dengan 1,5 ± 0,9 jam. Meskipun perbedaan ini dengan hormat ke Cmax yang pha ~ acokinetica nalysis dikonfirmasi bahwa disposisi ditambah dosis prazosin adalah "bioekuivalen" untuk disposisi prazosin di kombinasi dengan verapamil dalam memuaskan 95% kebutuhan daya untuk mendeteksi perbedaan 20%.
Tabel III. Berarti parameter farmakokinetik augmented prazosin dosis prazosin
Farmakodinamik: Analisis konsentrasi-efek. Efek hipotensi disebabkan prazosin di setiap pasien dihitung dengan pengurangan dari profil tekanan darah waktu setelah pemberian prazosin dari profil setelah plasebo (untuk menghitung efek prazosin saja) dan dari profil setelah verapamil (untuk menghitung kontribusi prazosin dalam kombinasi). Dalam semua subyek model linier adalah yang paling tepat untuk mendefinisikan hubungan antara konsentrasi obat (dalam kompartemen efek) dan penurunan diukur tekanan darah. "Responsif" untuk prazosin ditandai dengan hubungan konsentrasi-efek dengan penurunan (m) hubungan linier dan temuan yang diperoleh untuk tekanan darah tinggi sistolik (setelah lima menit berdiri) ditunjukkan pada Tabel IV. Untuk seluruh kelompok subyek, tidak ada perbedaan yang signifikan pada salah satu dari 3 hari studi, dan nilai rata-rata berada dalam tetapan baik pada -3,8 – 3,5 dan -3,6 mm Hg/ng/ml untuk prazosin saja, untuk prazosin ditambah verapamil, dan pemeliharaan prazosin, secara masing-masing. Demikian pula, tidak ada perbedaan yang konsisten atau signifikan dalam nilai konstanta laju orde pertama, yang mencirikan perbedaan sementara antara konsentrasi dan profil efek.
Penemuan yang sesuai untuk tekanan darah rendah diastolik ditunjukkan pada Tabel IV. Dalam hal ini ada peningkatan yang signifikan dalam respon dihitung untuk prazosin dalam kombinasi dengan verapamil dibandingkan dengan prazosin saja dan ditambah prazosin: 3,4 ± 0,9 mm Hg per ng/ml dibandingkan dengan 2,4 ± 0,5 dan 2,4 ± 0,4 mm Hg per ng/ml, secara masing-masing. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati untuk konstanta laju orde pertama pada berbeda hari study. Profil untuk sistolik dan diastolik tekanan darah (plasebo dikoreksi) untuk tiga perlakuan ditunjukkan untuk subjek perwakilan di Gambar 4.
PEMBAHASAN
Evaluasi farmakokinetik konvensional kombinasi prazosin-verapamil telah mengidentifikasi bahwa perubahan signifikan dalam farmakokinetik prazosin berkontribusi pada respon hipotensif, yaitu setidaknya aditif. Namun, belum mungkin dengan pendekatan konvensional untuk menentukan seberapa banyak peningkatan efek hemodinamik disebabkan dengan peningkatan AUC prazosin, yang mungkin berhubungan dengan bioavailabilitas diubah atau dikurangi CL atau kombinasi dari keduanya. Interaksi yang sama untuk itu telah dievaluasi lebih lanjut dalam study dengan pemodelan konsentrasi-efek. Untuk tekanan darah tinggi, tanggap terhadap prazosin (yaitu, penurunan tekanan darah dalam mmHg per unit perubahan konsentrasi plasma prazosin) adalah konsisten apakah prazosin diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan verapamil. Karena tanggap per se tidak ditingkatkan, temuan ini, dalam isolasi, menunjukkan bahwa hasil dari kombinasi hanya aditif dan tidak sinergis.
Sebaliknya, untuk tekanan darah terlentang, tanggap untuk prazosin secara signifikan meningkat sekitar 40%. Karena pemodelan efek memperhitungkan konsentrasi obat meningkat, temuan ini merupakan indikasi dari diubah tanggap terhadap farmakologis efek prazosin (yaitu, interaksi farmakodinamik mengarah ke efek sinergis).
Definisi sinergisme dan aditivitas sebagai terapan dalam penelitian ini sangat penting tergantung pada definisi dari model yang tepat untuk menggambarkan tanggapan hemodinamik. Kombinasi dari data berasal dari tiga perlakuan memberikan kesimpulan untuk mendukung "kesesuaian" dari model linier. Reprodusibilitas perhitungan untuk prazosin, untuk tekanan darah baik rendah dan tinggi, menunjukkan bahwa karakteristik konsentrasi-efek hubungan belum dikompromikan hanya dengan tinggi tingkat sirkulasi prazosin dikombinasi dengan verapamil dan dengan ditambah dosis oral. Jika model belum tepat didefinisikan, ada kemungkinan bahwa beberapa bentuk "maksimal" efek hubungan konsentrasi-efek sigmoid akan mewakili data, dalam hal kesimpulan dari sinergisme untuk tekanan darah diastolik akan telah lebih diperkuat.
Penelitian ini dilakukan dalam jumlah yang relatif kecil dari study, dan karena itu harus diakui bahwa kegagalan untuk mendeteksi perbedaan signifikan secara statistik mungkin dalam beberapa kasus dapat dikaitkan dengan kekuatan penelitian yang memadai. Namun, temuan ini menunjukkan bahwa interaksi akut antara verapamil dan prazosin memiliki kedua komponen farmakokinetik, dengan prazosin konsentrasi pemeliharaan, dan komponen farmakodinamik, yang terutama terlihat dalam efek sinergis pada tekanan darah terlentang. Selain itu, Penelitian ini menggambarkan penerapan potensi pemodelan konsentrasi efek untuk investigasi komponen farmakodinamik mungkin dalam interaksi obat, tanpa menggunakan obat individu titrasi efek dan dalam menghadapi farmakokinetik signifikan interaksi. Pendekatan ini menjamin penyelidikan lebih lanjut dalam penelitian yang lebih besar.
Referensi
1. Pasanisi F, Elliott HL, Meredith PA, McShany DR, Reid JL. Combined alpha adrenoceptor antagonism and calcium channel blockade in normal subjects. CLINPHARMACTOHLE R1 984;36:7 16-23.
2. Jee LD, Opie LH. Acute hypotensive response to nifedipine added to prazosin in treatment of hypertension. Br Med J 1983;287:1514-5.
3. Elliott HL, Meredith PA, Campbell L, Reid JL. The combination of prazosin and verapamil in the treatment of essential hypertension. CLIN ~ A R M A C O L THER 1988; 554-60.
4. Sluiter HE, Huysmans STM, Thien TA, Koene RA. The influence of alpha,-adrenergic blockade on the acute antihypertensive effect of nifedipine. Eur J Clin Pharmacol 1985;29:263-7.
5. Yee Y, Rubin PC, Meffin P. Prazosin determination by high pressure liquid chromatography using fluorescence detection. J Chromatogr 1979; 172:3 13-8.
6. Cole SCJ, Flanagan RJ, Johnstone A, Holt DW. Rapid high performance liquid chromatographic method for the measurement of verapamil and nowerapamil in blood plasma or serum. J Chromatogr 198 l;218:621-9.
7. Boxenbaum HG, Riegelman S, Elashoff RM. Statistical estimations in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biop h m 1974;2: 123-48.
8. Sheiner LB, Stanski D, Vozeh S, Miller RD, Ham J. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics: application to d-tubocurarine. CLINP HARMACOL THER 1979;25:358-71.
9. Donnelly R, Elliott HL, Meredith PA, Reid JL. Nifedipine in essential hypertension: responses and concentration- effect relationships in individual patients. Hypertension 1988;12:443-9.
10. Elliott HL, Donnelly R, Meredith PA, Reid JL. Predictability of antihypertensive responsiveness and a-adrenoceptor antagonism during prazosin treatment. CLIN PHARMACTOHLER 1 989;46:576-83.
11. Meredith PA, Donnelly R, Elliott HL, Howie, CA, Reid JL. Prediction of the antihypertensive response to enalapril. J Hypertens 1990;8:1085-90. 12. Bevington PR. Data reduction and error analysis for the physical sciences. New York: McGraw-Hill, 1969: 235-6.
